20 · Konkurrierende Risiken und zeitabhängige Cox-Modelle

Klinischer Aufhänger

Du untersuchst die 30-Tage-Mortalität auf der Intensivstation. Ein Problem tritt auf: Patient:innen, die lebend nach Hause entlassen werden, können im Krankenhaus nicht mehr versterben. Die Entlassung konkurriert direkt mit dem Endpunkt Tod. Wenn du Entlassene einfach als „zensiert" behandelst, tust du so, als könnten sie nach der Entlassung im Krankenhausbett versterben – Kaplan-Meier überschätzt dann die Sterblichkeit merklich (siehe Abschnitt 2). Zudem erhalten manche Patient:innen eine Intervention erst im Verlauf des Aufenthalts. Wenn du diese ab Tag 0 als „behandelt" klassifizierst, erzeugst du einen künstlichen Überlebensvorteil (Immortal Time Bias). Hier lernst du die korrekten Gegenmittel kennen.

1 Konkurrierende Risiken (Competing Risks)

Ein konkurrierendes Risiko (Competing Risk) ist ein Ereignis, dessen Eintreffen das Auftreten des primär interessierenden Ereignisses verhindert oder fundamental verändert (z. B. Entlassung vs. Tod im Krankenhaus, oder Tod durch Herzinfarkt vs. Tod durch Krebs).

Warum Kaplan-Meier versagt

Kaplan-Meier nimmt an, dass zensierte Patient:innen dasselbe Risiko haben wie diejenigen, die in der Studie verbleiben. Bei Entlassung ist das Risiko, im Krankenhausbett zu versterben, jedoch sofort Null. KM überschätzt daher die kumulative Inzidenz des Zielereignisses. * Die Lösung: Die Cumulative Incidence Function (CIF) schätzt die tatsächliche Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Ereignisses bis zum Zeitpunkt t unter korrekter Berücksichtigung aller konkurrierenden Ereignisse.

Der Datensatz: eine kohärent erzeugte 3-Zustands-Variable

Für dieses Modul liegt ein eigener Datensatz bereit, konkurrenz_risiken.csv (erzeugt von data/generate_data.py mit einem eigenen Zufallsstrom, siehe data/README.md). Er enthält pro Patient:in:

Hinweis — die Codeblöcke unten sind Auszüge. Sie zeigen die entscheidenden Schritte, nicht jede Import-Zeile. Das vollständige, am Stück lauffähige Skript ist code/python.py (im Browser über den Python-Reiter oben). In Colab führst du das ganze Modul mit einer Zeile aus: !python module/20-competing-risks-timevariant/code/python.py — siehe das in Colab öffnen.

import pandas as pd

df = pd.read_csv("https://schradern.github.io/data-science-coach/data/konkurrenz_risiken.csv")
# Spalten: patient_id, event_time, event_state, vasopressor_start_tag

Die Entlassung ist ein echtes Konkurrenzereignis auf derselben Zeitachse wie der Tod: Ihre Hazard ist so erzeugt, dass sie mit steigendem Schweregrad fällt (mittlere Zeit bis Entlassung = 15 + 1,4 · sofa_score Tage) – Kränkere werden also später oder gar nicht entlassen. Die im Krankenhaus Verstorbenen sind exakt die Ereignisse aus der Kohorte (status == 1), sodass die wahre CIF des Todes exakt der 30-Tage-Mortalität der Kohorte entspricht (≈ 15,6 %) und die ursachenspezifischen Cox-Hazards mit Modul 17 übereinstimmen. Die administrative Zensierung bei Tag 30 bleibt erhalten; das Risikoset an Tag 30 ist nicht entartet (≈ 90 Patient:innen).

In unserer Kohorte: 78 verstorben, 315 entlassen, 107 an Tag 30 zensiert. (Kovariaten für die Modelle – alter, sofa_score, diabetes – kommen aus kohorte.csv und werden über patient_id angejoint.)

2 CIF vs. naive 1-KM: der Unterschied an echten Daten

from lifelines import AalenJohansenFitter, KaplanMeierFitter

# event_state: 0 = zensiert, 1 = Tod, 2 = Entlassung
ajf = AalenJohansenFitter(seed=42)   # seed: gebundene Ereigniszeiten werden gejittert
ajf.fit(df["event_time"], df["event_state"], event_of_interest=1)   # korrekte CIF
cif_30 = ajf.cumulative_density_.loc[:30].iloc[-1, 0]

kmf = KaplanMeierFitter()
kmf.fit(df["event_time"], event_observed=(df["event_state"] == 1))  # Entlassung = "zensiert"
naive_risk = 1 - kmf.survival_function_                              # klassischer Fehler

An Tag 30 unserer Kohorte:

Das naive 1-KM überschätzt das wahre Risiko deutlich (27,7 % statt 15,6 %, etwa das 1,8-Fache), weil Entlassene aus dem Risikoset herausfallen: Der Nenner schrumpft, und die verbleibenden Todesfälle werden von Kaplan-Meier auf die gesamte Population hochgerechnet. Die Überschätzung ist hier sichtbar, aber begrenzt – das Risikoset an Tag 30 umfasst noch ≈ 90 Patient:innen, sodass 1-KM nicht auf 100 % hochschießt. Genau so verhält sich der Fehler in echten Daten: bounded und tückisch, weil er plausibel aussieht. (Ein 1-KM nahe 100 % wäre kein Lehrbuchverhalten, sondern das Artefakt eines kollabierten Risikosets.)

3 Fine-Gray-Modell vs. Cause-Specific Hazards

Für Multivariaten-Analysen bei konkurrierenden Risiken gibt es zwei etablierte Ansätze:

1. Cause-Specific Hazard Ratio (CSHR): Behandelt konkurrierende Ereignisse als Zensierung.

   • Interpretation: Wie beeinflussen die Kovariaten die momentane Rate des Zielereignisses unter denjenigen, die bisher überlebt haben und noch im Krankenhaus sind. Gut zur Erforschung ätiologischer Zusammenhänge.

2. Subdistribution Hazard Ratio (Fine-Gray-Modell, SHR): Behält Personen, die das Konkurrenzereignis erlitten haben, im Risikoset (mit abnehmendem Gewicht). * Interpretation: Wie beeinflussen die Kovariaten das tatsächliche Auftreten des Zielereignisses in der Population über die Zeit. Gut für klinische Prognosefragen und ökonomische Evaluationen.

Cause-Specific Cox (Python und R)

from lifelines import CoxPHFitter

cs_df = df[["event_time", "event_state", "alter", "sofa_score", "diabetes"]].copy()
cs_df["death"] = (cs_df["event_state"] == 1).astype(int)   # Entlassung wird zensiert
cs_cox = CoxPHFitter()
cs_cox.fit(cs_df[["event_time", "death", "alter", "sofa_score", "diabetes"]],
          duration_col="event_time", event_col="death")
print(cs_cox.summary[["coef", "exp(coef)", "se(coef)", "p"]])

Fine-Gray (R, survival::finegray())

library(survival)

fg_data <- finegray(Surv(event_time, event_state_f) ~ alter + sofa_score + diabetes,
                     data = df, etype = "death")
fg_fit <- coxph(Surv(fgstart, fgstop, fgstatus) ~ alter + sofa_score + diabetes,
                weight = fgwt, data = fg_data)
summary(fg_fit)

code/r.R fittet Fine-Gray doppelt – einmal per survival::finegray() und einmal per cmprsk::crr() (der kanonischen Fine-Gray-Implementierung) – als Kreuzprobe; beide liefern denselben SHR (SOFA 1,51 vs. 1,50).

Ehrlichkeit zur Power: Insgesamt gibt es nur 78 Todesfälle. Splittet man die Ereignisse auf zwei konkurrierende Ursachen auf, bleiben pro Ursache wenige Ereignisse; die Einzelkoeffizienten oben sind interpretierbar, ein reich adjustiertes Konkurrenzrisiko-Modell wäre jedoch unterpowert.

4 Zeitabhängige Kovariaten und Immortal Time Bias

Wenn eine Exposition (z. B. eine Operation, eine Infektion oder eine neue Medikation) erst im Verlauf der Nachbeobachtung auftritt, darf sie nicht rückwirkend ab Tag 0 als vorhanden gewertet werden. Die Phase zwischen Eintritt in die Kohorte und Erhalt der Exposition ist „unsterblich" (Immortal Time) – wer in dieser Zeit stirbt, wird automatisch der Kontrollgruppe zugeordnet.

• Die Lösung: Umstrukturierung der Daten in das Start-Stop-Format (Long-Format), bei dem ein:e Patient:in mehrere Zeilen hat und der Behandlungsstatus als zeitvariante Kovariate ein- und ausgeschaltet wird.

Datenstruktur im Start-Stop-Format (Beispiel)

Naiv (verzerrt) vs. zeitabhängig (korrekt)

Die Vasopressor-Exposition ist im Datensatz konkurrenz_risiken.csv als vasopressor_start_tag hinterlegt (der Tag, an dem die Exposition beginnt, sonst leer). Sie ist wahrscheinlichkeitsbasiert anhand des sofa_score erzeugt (Kränkere werden früher/häufiger behandelt, aber nicht deterministisch) und hängt nicht vom Outcome ab – so tritt Tod in beiden Gruppen auf. Weil Python und R dieselbe Spalte lesen, berechnen beide Sprachen identische Hazard Ratios.

Klassifiziert man die Exposition naiv als Baseline-Kovariate (an Tag 0 fixiert), entsteht der Immortal Time Bias:

from lifelines import CoxPHFitter, CoxTimeVaryingFitter

# df: event_time, death, ever_vasopressor, sofa_score
naiv = CoxPHFitter().fit(df[["event_time", "death", "ever_vasopressor", "sofa_score"]],
                         duration_col="event_time", event_col="death")   # FALSCH

# tv: Start-Stop-Format aus vasopressor_start_tag (siehe code/python.py, build_time_varying_data())
ctv = CoxTimeVaryingFitter()
ctv.fit(tv, id_col="patient_id", start_col="start", stop_col="stop", event_col="death")  # KORREKT

Das naive Modell erzeugt einen scheinbaren Schutzeffekt (HR 0,73): Behandelte mussten lange genug überleben, um überhaupt behandelt zu werden, sodass ihre frühen Todesfälle fälschlich der Kontrollgruppe zugeschlagen werden. Im korrekten zeitabhängigen Modell kollabiert dieser Effekt Richtung 1 (HR 0,95, nicht signifikant) – die richtige Antwort, denn der Datengenerator gibt dem Vasopressor keinen kausalen Effekt auf den Tod (er ist nur ein Schweregrad-Marker). Der SOFA-Wert (1,42) liegt zudem nahe am Cox-Modell aus Modul 17 (1,42) trotz komplett anderer Datenstruktur – ein gutes Zeichen für Konsistenz.

Wann du Hilfe holst. Ob du ursachenspezifisch (Cause-Specific Hazards) oder prognostisch (Fine-Gray/CIF) fragst, entscheidet über das richtige Modell, und zeitabhängige Expositionen bergen leicht Immortal Time Bias — bei realen Daten sollte eine Biostatistikerin die Wahl des Estimands und die Start-Stop-Datenstruktur prüfen.

Fallstricke und Merksätze

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